El envejecimiento ocurre a diferentes velocidades de una persona a otra, pero eventualmente afecta a todos. Una nueva investigación de Stanford Medicine, realizada en ratones y células humanas, apunta a una falla particular en el sistema inmunológico que puede ayudar a explicar el motivo.
Los investigadores descubrieron que los macrófagos residentes en los tejidos, un tipo de célula inmunitaria que vive permanentemente dentro de los órganos, se vuelven menos capaces con la edad de eliminar otra clase de células inmunitarias. Esa disminución parece contribuir al envejecimiento en todo el cuerpo.
Cuando los científicos bloquearon un solo receptor en estos macrófagos, múltiples órganos en ratones conservaron características más juveniles. Los efectos se observaron en el cerebro, el corazón, el músculo esquelético y cardíaco, el hígado, el bazo, la médula ósea, los riñones y el colon. El receptor normalmente responde a una hormona implicada en la inflamación y el dolor tanto en ratones como en humanos.
La desactivación del receptor específicamente en los macrófagos residentes en los tejidos también protegió a los ratones de varios problemas asociados con la inflamación crónica y el envejecimiento, incluida la fragilidad, la acumulación excesiva de grasa y los problemas cardíacos. El deterioro cognitivo también se redujo sustancialmente, según Katrin Andreasson, MD, profesora Edward F. e Irene Thiel Pimley de Neurología y Ciencias Neurológicas.
“Hemos estado tratando de descubrir por qué envejecemos”, dijo Andreasson. “Ahora conocemos al menos una gran razón para ello”.
Los hallazgos se describen en un artículo publicado en Ciencia. Andreasson es el autor principal y Jessy Tan, PhD, instructora de neurología, es la autora principal.
Los resultados proporcionan una nueva perspectiva sobre el importante papel que desempeña la inflamación crónica en todo el cuerpo en el envejecimiento y los problemas de salud asociados. También apuntan hacia una posible estrategia farmacológica que podría retardar el deterioro de los órganos relacionado con la edad y posiblemente extender el número de años que las personas permanecen sanas.
Cómo el sistema inmunológico elimina las células envejecidas
Los neutrófilos son los glóbulos blancos más abundantes en el sistema inmunológico y sirven como algunos de los primeros auxilios más importantes del cuerpo. Se producen en la médula ósea y luego ingresan al torrente sanguíneo, donde patrullan en busca de amenazas bacterianas, virales y fúngicas.
Cuando los neutrófilos encuentran patógenos, pueden liberar sustancias tóxicas e incluso destruirse a sí mismos, derramando largas hebras de material biológico que forman trampas en forma de red alrededor de los microbios invasores.
Estas células no viven por mucho tiempo. Un neutrófilo puede sobrevivir hasta 24 horas, aunque lo más habitual es 12 horas. Aproximadamente el 90% de los neutrófilos circulantes llegan finalmente al hígado, el bazo y la médula ósea, donde otras células inmunitarias los eliminan.
Ese proceso de eliminación es especialmente importante a medida que el cuerpo envejece. En los animales que envejecen, la mayoría de los neutrófilos que nunca encuentran un patógeno entran rápidamente en senescencia, un estado disfuncional en el que pueden liberar sustancias químicas dañinas que dañan las células cercanas y promueven la inflamación.
El número de neutrófilos aumenta con la edad y una proporción cada vez mayor de ellos se vuelven seniles.
“Los neutrófilos senescentes están matando nuestros tejidos”, dijo Andreasson. “La eliminación de estas células es esencial para prevenir la inflamación crónica”.
Los recolectores de basura celulares del cuerpo
Los macrófagos son responsables de gran parte de esa limpieza. Estas células inmunitarias versátiles luchan contra los patógenos, coordinan las respuestas de otras células y liberan factores de crecimiento que ayudan a los tejidos dañados a repararse a sí mismos.
También eliminan células muertas y disfuncionales.
“Son el equipo de recolección de basura del cuerpo. Mucha de esa basura son células muertas”. dijo Andreasson.
Una gran parte de esos desechos celulares consiste en neutrófilos, de los cuales aproximadamente 100 mil millones deben eliminarse cada día.
Hay varios tipos de macrófagos. Los macrófagos residentes en los tejidos son células inusualmente longevas que se asientan en los órganos durante el desarrollo fetal. Una vez establecidos, permanecen en esos órganos durante toda la vida y se adaptan para realizar trabajos especializados en cada ubicación.
Una de sus responsabilidades más importantes es tragar células senescentes. Los nuevos hallazgos muestran que los neutrófilos son objetivos particularmente importantes. Cada día se producen alrededor de 100 mil millones de neutrófilos y comienzan a mostrar signos de senescencia sólo de 8 a 12 horas después de ingresar al torrente sanguíneo. (Los neutrófilos que aún no han llegado a la senescencia pero que han vivido lo suficiente y han visto lo suficiente como para colocar banderas de rendición de “mátame ahora” en la superficie de sus células son un juego limpio).
El problema es que los propios macrófagos residentes en los tejidos se deterioran con la edad. Andreasson y sus colegas informaron en un informe de 2021 Naturaleza estudian que estas células inmunes de larga vida se vuelven cada vez más vulnerables a la inflamación a medida que los animales envejecen. Luego, ellos mismos pueden contribuir a esa inflamación.
Una señal inflamatoria se hace más fuerte con la edad
Una parte importante de este proceso involucra las prostaglandinas, hormonas producidas por las células inmunes. Uno de los cinco tipos, llamado PGE2, puede afectar a las células de diferentes maneras dependiendo de qué receptores estén presentes en sus superficies.
Un receptor de PGE2, conocido como EP2, promueve fuertemente la inflamación. Los macrófagos residentes en los tejidos contienen grandes cantidades de EP2.
La producción de PGE2 aumenta en respuesta a infecciones, lesiones y sustancias tóxicas, incluidos los compuestos producidos a medida que el cuerpo envejece. El trabajo anterior de los investigadores mostró que los niveles de PGE2 aumentan sustancialmente con el tiempo. Al mismo tiempo, los macrófagos residentes en los tejidos desarrollan concentraciones más altas de EP2.
En conjunto, esos cambios crean un proceso de retroalimentación dañino. El aumento de la actividad de PGE2 estimula repetidamente los receptores EP2 en los macrófagos residentes en los tejidos. El nuevo estudio encontró que esta estimulación debilita la capacidad de los macrófagos para fagocitar a los neutrófilos.
Como resultado, los neutrófilos senescentes comienzan a acumularse en el torrente sanguíneo y los tejidos.
Investigaciones anteriores del grupo de Andreasson también mostraron que el metabolismo energético de los macrófagos residentes en los tejidos se deteriora gradualmente con la edad.
“Una vez que eso comienza, hay una disminución constante en el rendimiento de los macrófagos”, dijo.
El nuevo trabajo sugiere que EP2 es fundamental para ese declive.
“Hemos demostrado que cuando los macrófagos residentes en los tejidos ya no tienen EP2 en sus superficies o cuando ese receptor está bloqueado por un fármaco, esta disminución no ocurre”.
El bloqueo de un receptor protege varios órganos
Para investigar más de cerca el papel del receptor, el laboratorio de Andreasson diseñó ratones cuyo gen EP2 podría eliminarse en el momento elegido por los científicos, específicamente en macrófagos residentes en tejidos.
La eliminación de EP2 restableció la capacidad de los macrófagos para eliminar los neutrófilos, revirtiendo la alteración causada por la PGE2.
Los investigadores compararon ratones normales más jóvenes, de entre 6 y 8 meses de edad, lo que corresponde aproximadamente a la adolescencia tardía o la edad adulta temprana en humanos, con ratones normales de mayor edad, de 23 a 25 meses, que son aproximadamente comparables a los humanos de entre 60 y 70 años. También estudiaron ratones mayores casi idénticos cuyo gen EP2 había sido eliminado cuando tenían entre 4 y 6 meses de edad (sus años de “adolescencia”).
El equipo identificó 71 proteínas sanguíneas cuyos niveles habían cambiado significativamente en ratones normales de edad avanzada. Sorprendentemente, 59 de esas proteínas permanecieron en niveles juveniles en ratones mayores cuyos macrófagos residentes en los tejidos carecían de EP2. Muchas de las proteínas provienen del hígado.
“El hígado es uno de los órganos del cuerpo más enriquecidos con macrófagos residentes en tejidos y un importante contribuyente a los cambios en la química sanguínea relacionados con el envejecimiento”, dijo Andreasson. “Es el órgano central que determina la tasa metabólica del cuerpo”.
Los ratones viejos normales acumularon neutrófilos senescentes en el hígado, el bazo y la médula ósea. También se observaron aumentos más pequeños en muchos otros órganos examinados por los investigadores.
Los ratones más viejos cuyos macrófagos residentes en los tejidos carecían de EP2 eran diferentes. Sus órganos mantuvieron los niveles más bajos de neutrófilos que normalmente se observan en animales más jóvenes.
Los ratones también parecían más jóvenes, más delgados y en mejor forma física que los animales de control de la misma edad. Tenían menos grasa visceral y más músculo, y su desempeño en pruebas que medían la función de varios órganos coincidía con el de ratones jóvenes.
La memoria, la fuerza y la inflamación también mejoraron
La eliminación de EP2 de los macrófagos residentes en los tejidos redujo la inflamación en la sangre, el hígado, el colon, el corazón, los riñones y el hipocampo (una región del cerebro estrechamente ligada a la memoria y la capacidad de navegación).
Los ratones más viejos sin EP2 también se desempeñaron como animales más jóvenes en pruebas de velocidad, equilibrio y fuerza de agarre de las extremidades anteriores.
Su memoria también se mantuvo más fuerte. Navegaron por laberintos y recordaron objetos encontrados anteriormente casi con tanta eficacia como ratones más jóvenes, mientras superaron a ratones de edad similar cuyos receptores EP2 continuaron funcionando normalmente.
Buscando un fármaco que pueda atacar a EP2
Actualmente no existe ningún fármaco aprobado que pueda desactivar selectivamente la actividad de EP2, aunque varios medicamentos afectan a la PGE2.
Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides reducen la producción de PGE2. Andreasson señaló que este es el mecanismo a través del cual la aspirina y los medicamentos relacionados reducen el dolor, la fiebre, la hinchazón y el enrojecimiento (así es como la aspirina y medicamentos similares reducen el dolor, la fiebre, la hinchazón y el enrojecimiento, los “cuatro jinetes” de la inflamación).
La dificultad es que estos medicamentos también interfieren en diversos grados con otras prostaglandinas que realizan funciones importantes. La propia PGE2 también puede tener efectos beneficiosos cuando interactúa con receptores distintos del EP2.
Por lo tanto, en lugar de suprimir ampliamente la PGE2, a los investigadores les gustaría apuntar al receptor EP2 específico responsable de la respuesta inflamatoria dañina.
Para probar si ese enfoque podría funcionar, los científicos administraron a ratones de 22 meses de edad, por lo demás normales, un fármaco experimental que inhibe EP2 durante dos meses.
El tratamiento acercó tanto los niveles totales de neutrófilos como el número de neutrófilos senescentes en ratones viejos a los niveles juveniles. Los experimentos en cultivos celulares también mostraron que el envejecimiento reducía la capacidad de los macrófagos residentes en los tejidos para fagocitar y digerir los neutrófilos desgastados, mientras que el fármaco bloqueador EP2 restauró significativamente esa capacidad.
Aparecen cambios similares en las células del hígado humano
Luego, los investigadores examinaron una gran base de datos que contenía información sobre diferentes tipos de células en hígados humanos jóvenes, viejos y enfermos.
Encontraron patrones similares a los observados en los ratones. Los hígados humanos de mayor edad mostraron una mayor acumulación de neutrófilos, una mayor senescencia de los neutrófilos, una disminución de la función de los macrófagos residentes en el tejido y una actividad elevada de EP2. Esos cambios fueron aún más pronunciados en los hígados enfermos.
Según Andreasson, ésta era la primera vez que se observaban estos cambios en células humanas.
Mejorar la capacidad del cuerpo para eliminar los neutrófilos envejecidos podría llegar a ofrecer importantes beneficios terapéuticos.
“Necesitamos desarrollar un fármaco seguro” que bloquee la EP2 sin interferir con procesos anteriores como la producción de PGE2, afirmó Andreasson.
Al estudio también contribuyó un investigador de la Universidad de Munster, en Alemania.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones 1RF1AG080742, 1RF1AG070839 y P30AG066515), la Asociación Estadounidense del Corazón, la Iniciativa Phil y Penny Knight para la Resiliencia Cerebral (en el Instituto de Neurociencias Wu Tsai), la Universidad de Stanford, el Instituto Arc y el Biohub Chan-Zuckerberg. Parte del trabajo se realizó en el Laboratorio Comunitario de Imágenes Preclínicas de Neurociencias del Instituto de Neurociencias Wu Tsai.